文 | 氨基觀察
剛剛結(jié)束的 ESMO 大會上，默沙東的 K 藥 +ADC 再度刷新治療記錄：
在一項針對不適合或拒絕順鉑治療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K 藥聯(lián)合 Nectin-4 ADC 藥物 Padcev 在新輔助、輔助治療階段均展現(xiàn)出顯著臨床獲益：聯(lián)合組較單純手術(shù)組疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低約 60%，病理完全緩解率（pCR）高達(dá) 57.1%（vs 8.6%）。
至此，從晚期一線到圍手術(shù)期，K 藥 +Padcev 在尿路上皮癌的多個治療階段均取得突破性成果。這一組合的成功，正在重塑該領(lǐng)域的治療標(biāo)準(zhǔn)，也標(biāo)志著 IO+ADC 已從概念完全進(jìn)入臨床主流。
這背后，是 K 藥專利期臨近之際，默沙東憑借 IO+ADC 布局以及臨床推進(jìn)能力再度搶占高地。
而這場由默沙東引領(lǐng)的 IO+ADC 熱潮，正迅速擴(kuò)散至全行業(yè)：BMS、輝瑞、BioNTech 加速臨床，榮昌生物、康方生物的國產(chǎn)方案也相繼登場；這場熱潮也正推動行業(yè)從驗證基礎(chǔ)聯(lián)用價值，邁向更復(fù)雜、更前沿的組合策略探索。
一場關(guān)于未來腫瘤治療版圖的新軍備競賽，開始了。
臨床數(shù)據(jù)炸場
在今年的 ESMO 大會上，K 藥 +Padcev 的最新結(jié)果無疑是膀胱癌領(lǐng)域的焦點。
針對不適合或拒絕順鉑治療的 MIBC 患者，這一組合在新輔助 + 輔助階段展現(xiàn)出顛覆性療效：pCR 高達(dá) 57.1%，而對照組不足 10%，此外事件無進(jìn)展生存（EFS）顯著改善，安全性良好，可耐受性強(qiáng)。
長期以來，GC（吉西他濱 + 順鉑）和 MVAC（甲氨蝶呤 + 長春花堿 + 阿霉素 + 順鉑）一直是被驗證有效的術(shù)前方案，但即便在最優(yōu)人群中，pCR 也難以超過 30%，生存改善有限。此外，多達(dá)一半的患者不適合或拒絕接受順鉑治療，臨床上極為缺乏有效替代方案。
事實上，K 藥單藥早已在新輔助領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。PURE-01 研究顯示，在可切除的 MIBC 患者中，術(shù)前接受 K 藥治療后，pCR 可達(dá) 42%。這項研究首次證明免疫治療在圍手術(shù)期的可行性。
但這一方案并未獲批，原因在于 PURE-01 為早期單臂研究，缺乏化療或其他免疫聯(lián)合方案的對照，證據(jù)強(qiáng)度不夠。此外，雖然 pCR 達(dá) 42%，但沒有明顯超越順鉑治療方案。
類似的困境同樣存在于其他 PD- ( L ) 1 療法。CheckMate-274 研究中，O 藥雖在術(shù)后輔助階段顯著改善 DFS，但新輔助單藥數(shù)據(jù)并不突出，而 Durvalumab 聯(lián)合化療在可切除 MIBC 患者中 pCR 僅約 37%，EFS 改善同樣有限。
在這種背景下，默沙東率先探索 IO+ADC 協(xié)同路徑。在 SURE-02 研究中，TROP2 ADC 戈沙妥珠單抗聯(lián)合 K 藥用于保留膀胱治療，臨床完全緩解率（cCR）達(dá) 44.4%，為聯(lián)合療法在新輔助階段打開了新的可能。
而 K 藥 +Padcev 組合的 KEYNOTE-905 結(jié)果，將療效推向新高。pCR 高達(dá) 57.1%,EFS 在 12 個月、24 個月時分別達(dá) 77.8% 與 74.7%，顯著優(yōu)于化療對照組的 55.1% 與 39.4%。
更重要的是，該方案在安全性上表現(xiàn)出良好耐受性，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重毒性問題。目前，K 藥 +Padcev 已獲得 FDA 優(yōu)先審評資格，若順利獲批，將成為首個針對順鉑不適用 MIBC 人群的全新標(biāo)準(zhǔn)方案。
這樣的結(jié)果既是意外之喜，也在情理之中。畢竟默沙東早已深度押注 K 藥 +Padcev 組合，并通過循序遞進(jìn)的臨床布局不斷驗證療效與安全性。
不過，專家們也指出，圍手術(shù)期方案仍有關(guān)鍵科學(xué)問題尚待解答。紀(jì)念斯隆—凱特琳癌癥中心 Rosenberg 教授提醒，約有三分之一患者未能進(jìn)入輔助治療階段，原因值得深入研究。如何在術(shù)前與術(shù)后治療之間找到最佳強(qiáng)度平衡，以及復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療路徑，也仍是實踐中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
尤其對于已達(dá)到 pCR 的患者，是否仍需繼續(xù)接受 K 藥 +Padcev 輔助治療，目前仍缺乏確鑿證據(jù)，以及 K 藥治療引起的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。
對此，默沙東全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人 Green 博士在 ESMO 大會上補(bǔ)充道：" 與乳腺癌或肺癌不同，pCR 在膀胱癌中尚未被確立為生物學(xué)替代終點。因此，治療強(qiáng)度與療程優(yōu)化仍需更多隨訪數(shù)據(jù)支持。" 而另一項針對相似人群的 3 期研究 EV-304 正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步驗證該策略對患者長期生存的獲益。
從早期探索性研究 EV-103，到確立一線標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究 EV-302，再到圍手術(shù)期階段的 EV-303 與 EV-304，K 藥 +Padcev 已逐步構(gòu)建起覆蓋膀胱癌全病程的完整臨床研究體系?？梢哉f，這一組合已經(jīng)創(chuàng)造了歷史。
值得期待的是，這對 " 黃金搭檔 " 正加速走出膀胱癌領(lǐng)域。
由于 Padcev 靶向的 Nectin-4 在乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等多種腫瘤中均有高表達(dá)，目前該組合已在這些癌種中啟動多項 2 期臨床研究，早期數(shù)據(jù)顯示出令人鼓舞的療效信號。未來 K 藥 +Padcev 的潛在人群，或許會遠(yuǎn)超預(yù)期。
IO+ADC 領(lǐng)頭羊
在 PD-1+ADC 這個賽道上，默沙東絕對是領(lǐng)頭羊。
基于 Padcev 的早期數(shù)據(jù)，默沙東就看中了 Padcev 對順鉑的可替代性，主動提出聯(lián)系 FDA 尋求臨床批準(zhǔn)并探討試驗設(shè)計的可及性，積極參與開發(fā)，最終讓這一聯(lián)合方案落地。
K 藥 +Padcev 的表現(xiàn)，更是讓默沙東更堅定了該策略。時至今日，再看默沙東對 K 藥聯(lián)用的臨床布局，更像是一張大網(wǎng)，多個靶點、多款 ADC 藥物都被圈至其中。
其中與科倫博泰多筆交易合同總額已高達(dá) 118 億美元，今年 10 月默沙東注冊了蘆康沙妥珠單抗（MK-2870）聯(lián)合 K 藥一線維持治療晚期宮頸癌的 3 期臨床試驗。這也是默沙東圍繞蘆康沙妥珠單抗的第 15 項全球 3 期臨床試驗。
默沙東如此大力押注 K 藥聯(lián)用的背后，原因頗為現(xiàn)實。
一方面，K 藥專利到期臨近，其必須提前尋找新的增長曲線。面對 PD-1 賽道的激烈競爭，單藥模式已難再維持領(lǐng)先，而通過與 ADC 聯(lián)合，不僅能延長 K 藥生命周期，更有望構(gòu)建新的平臺化生態(tài)。默沙東此前在 ASCO 上也明確表示，將重點布局 K 藥 +ADC 組合，以應(yīng)對專利到期帶來的市場壓力。
另一方面，從機(jī)制上看，兩者具有天然互補(bǔ)性。PD-1 抑制劑主要激活免疫反應(yīng)，但并非所有患者都敏感；而 ADC 可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時釋放抗原，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答。兩者結(jié)合既能提高療效，也能擴(kuò)大免疫治療的受益人群。
當(dāng)然，只有目標(biāo)還不夠，執(zhí)行力也必須到位。從今年默沙東在 ESMO 大會上公布的藥物組合試驗的臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)藍(lán)，幾乎全是以 K 藥為基礎(chǔ)進(jìn)行的。
這也是大藥企的優(yōu)勢，不僅在于研發(fā)，更在于資源整合能力。目前默沙東擁有業(yè)內(nèi)最大的免疫腫瘤臨床研究項目。這種廣泛布局、精準(zhǔn)合作的能力，讓其在這一領(lǐng)域的競爭力，不斷增強(qiáng)。
不止 MSD
看到 PD-1+ADC 巨大潛力的，不止默沙東一家。如今，幾乎所有手握 PD- ( L ) 1 管線的跨國藥企，都在積極尋找 PD-1+ADC 的聯(lián)用突破口。
BMS 是最早跟進(jìn)的對手。作為 K 藥的老對手，O 藥已與 Seagen 合作推進(jìn) O 藥 +Adcetris（CD30 ADC）組合，用于淋巴瘤及實體瘤擴(kuò)展。此外，BMS 還引入了 HER3/EGFR 雙靶 ADC，希望在聯(lián)合免疫治療上開辟新適應(yīng)癥。
來自中國的企業(yè)同樣快速跟進(jìn)。榮昌生物在本次 ESMO 大會公布的 3 期研究中：維迪西妥單抗（RC48）+ 特瑞普利單抗一線治療尿路上皮癌數(shù)據(jù)極具沖擊力。中位 PFS 達(dá) 13.1 個月、OS 達(dá) 31.5 個月，優(yōu)于 Padcev+K 藥的 EV-302 結(jié)果（PFS 12.5 個月，OS 31.5 個月）。
而隨著 PD-1+ADC 的療效被反復(fù)驗證后，新的趨勢也開始顯現(xiàn)，越來越多藥企正將目光投向 PD-1 PLUS。
如榮昌生物正推進(jìn) CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)合 PD-1/VEGF 雙抗（RC148）的研究，用于 CLDN18.2 陽性的胃食管癌患者，初步數(shù)據(jù)顯示出可觀的緩解率與 PFS 改善趨勢。
而 BioNTech 則是目前雙抗 PD-1+ADC 臨床進(jìn)展最快的公司。其 PD-L1/VEGF 雙抗 BNT327 正與 TROP2 ADC（BNT325）聯(lián)合進(jìn)入多項臨床研究，另有針對 B7-H3、HER2、HER3 ADC 的多靶并行布局，逐步構(gòu)建 IO 2.0+ADC 矩陣。
輝瑞同樣在強(qiáng)化這一方向。繼 5 月收購三生制藥 PD-1/VEGF 雙抗 SSGJ-707 后，其腫瘤中心主任在 9 月公開表示，將嘗試把 PD-1/VEGF 雙抗與 ADC 聯(lián)用。
近日，武田與信達(dá)生物達(dá)成高達(dá) 114 億美元的合作，囊括 1 款雙抗 IO 產(chǎn)品與 2 款 ADC，顯然也意在復(fù)刻 K 藥 +Padcev 的成功劇本。
國內(nèi)企業(yè)中，康方生物的 IO+ADC 戰(zhàn)略日前也正式落地。8 月份，其 PD-1 藥物依沃西單抗（AK104）聯(lián)合宜聯(lián)生物 B7-H3 ADC（YL201）治療實體瘤的臨床獲批。與此同時，其 PD-1/VEGF 雙抗 AK112 已與輝瑞達(dá)成聯(lián)合 ADC 的全球臨床合作，計劃啟動多項實體瘤試驗；
三生制藥的 SSGJ-707 也在積極合作，開展與 EGFR/HER3 雙抗 ADC（BL-B01D1）聯(lián)合應(yīng)用。
除了 PD-1/VEGF、PD-1/IL-2 等代表 IO 2.0 的應(yīng)用，另一條以雙靶點 ADC 為基礎(chǔ)的聯(lián)合策略也在快速跟進(jìn)。
這意味著，ADC+IO 已經(jīng)成了公認(rèn)的第二增長曲線，聯(lián)用 2.0 的新競速也早已開始了。誰能在這場圍繞機(jī)制理解、適應(yīng)癥布局、臨床轉(zhuǎn)化效率的新一輪競逐中率先突圍，將深刻影響未來腫瘤治療的版圖。
