文 | 氨基觀察
在全球醫(yī)藥產業(yè)的版圖中，小核酸正以前所未有的熱度吸引著各方目光。
短短兩天，諾華連續(xù)豪擲重金，加碼 RNAi 賽道。
9 月 2 日，Arrowhead 宣布與諾華就臨床前資產 siRNA-ARO-SNCA 達成全球授權合作。諾華將向 Arrowhead 支付 2 億美元預付款，以及最高 20 億美元的里程碑付款及銷售分成。也是這筆交易，也為陷入困境的 Arrowhead，再加翻盤籌碼。
次日，諾華與舶望制藥達成超 52 億美元的交易，涉及 4 款 siRNA 藥物，其中兩款為處于早期研發(fā)階段治療心血管疾病的藥物。這也是自去年諾華與舶望制藥，達成 41.65 億美元合作后的又一次攜手。
先后兩筆交易，釋放了諾華在 RNAi 領域持續(xù)布局的強烈信號。幾乎同時，諾和諾德以 5.5 億美元押注 Replicate Bioscience 的 srRNA 小眾技術。另外，由于阿柏西普營收承壓的再生元，也正在大力布局小核酸技術。去年以來，再生元有 10 款新藥首次進入了臨床階段，其中 6 款都是 siRNA 療法。
顯然，經歷漫長且曲折的發(fā)展過后，小核酸正重新獲得資本與產業(yè)的高度關注。
諾華已經 " 上頭 "
短短兩天，諾華先后斥巨資與 Arrowhead、舶望制藥達成合作，覆蓋帕金森、心血管等慢病領域。表面上是補管線，實際上是其長期戰(zhàn)略的延續(xù)。
9 月 2 日，諾華率先與 Arrowhead 就 siRNA 療法 ARO-SNCA 達成全球許可與合作協議，根據協議，諾華直接支付 2 億美元首付款，后續(xù)還將承擔高達 20 億美元的潛在里程碑付款。
ARO-SNCA 利用 Arrowhead 專有靶向 RNAi 分子（TRiM）平臺進行皮下給藥和向中樞神經系統遞送，旨在靶向編碼 - 突觸核蛋白的基因，被視為該領域的潛在顛覆性療法。同時，根據交易協議，諾華還可以選擇 Arrowhead 現有產品線之外的其他疾病靶點，利用后者的技術平臺進行研發(fā)。
諾華看中的，本質是 Arrowhead 的 CNS 遞送平臺。ARO-SNCA 采用的 TRiM 平臺能夠實現皮下給藥，通過轉鐵蛋白受體靶向配體實現非侵入性血腦屏障穿透，可每月或每季度給藥，且安全窗口充足。此前，Arrowhead CEO 表示，該平臺已經 " 產生了令人印象深刻的臨床前結果，證明了皮下注射后可以輸送至中樞神經系統，包括分布至大腦深部區(qū)域 "。
次日，諾華支付 1.6 億美元預付款，潛在里程碑金額更是高達 52 億美元，再次牽手舶望制藥，雙方此次合作涉及 4 款 siRNA 藥物，其中兩款為處于早期研發(fā)階段治療心血管疾病的 siRNA 藥物。
這已是短短一年多時間內，雙方的第二次重磅合作，這也暴露出諾華補強心血管業(yè)務的迫切需求。
回溯諾華在小核酸領域的布局，大手筆早已成為常態(tài)。2019 年，諾華豪擲 97 億美元收購 The Medicines Company，將全球首個靶向 PCSK9 的小核酸藥物 Leqvio 收入囊中。
這款藥物打破了傳統降脂藥的治療局限，一年僅兩次的注射頻次即可有效控制膽固醇，上市后迅速成為諾華心血管板塊的增長核心之一，也讓諾華真切嘗到了小核酸的甜頭。
自此，諾華在小核酸領域的布局，越來越深入。
2023 年，其以 10 億美元收購 DTxPharma，獲得了專有的 Falcon 脂質納米顆粒遞送平臺。
2025 年以來，諾華更是加速買買買。6 月，諾華以 17 億美元收購 Regulus Therapeutics，拿下了治療常染色體顯性多囊腎病的 microRNA 療法 farabursen。
8 月份有消息稱，諾華正計劃收購 AOC（抗體偶聯小核酸）領域的先驅 Avidity Biosciences，后者當前市值已近 60 億美元。
9 月份，更是先后達成前述兩筆重磅交易，從心血管疾病到腎臟疾病再到神經系統疾病，諾華不斷拓展小核酸管線布局。更重要的是，其布局并沒有局限在確定性更高的晚期管線，還大力押注早期管線、核心遞送技術平臺以及多元技術路線。
整體來看，經過幾年時間的投入，諾華的小核酸管線已然全面鋪開，覆蓋 RNAi、ASO、配體療法等多種技術類型，靶點涵蓋 PCSK9、ASGPR、apo ( a ) 、Tau、miR-17 等 20 多種，適應癥覆蓋心血管、神經、感染、罕見病等多個領域。
這種上頭式投入，本質上其是對行業(yè)趨勢的精準把握。小核酸藥物憑借精準靶向、長效持久等優(yōu)勢，被視為下一代藥物研發(fā)的核心方向。除了諾華，包括諾和諾德、再生元、羅氏、輝瑞等大藥企，也紛紛將目光投向這一賽道。
越來越多 biotech 上岸
大藥企持續(xù)加碼投入之際，小核酸賽道上岸的 biotech 也在變多。
過去，Alnylam 幾乎是整個賽道唯一的成功標桿：從 Onpattro 到 Givlaari、Oxlumo，再到 vutrisiran，Alnylam 將 RNAi 藥物從研發(fā)、臨床再推向商業(yè)化。
尤其是隨著 vutrisiran 的商業(yè)化爆發(fā)，Alnylam 終于要見到盈利曙光，這也帶動其市值一路高走，目前已經超過 600 億美元。
而最近，RNAi 老二 Arrowhead，也讓外界看到了其即將上岸的跡象。
如果說 Alnylam 是 " 順境成長 " 的范本，Arrowhead 則是 " 逆境突圍 " 的典型。
作為一家以 RNAi 治療技術為核心的平臺型公司，Arrowhead 擁有廣泛的管線布局，涉及罕見病和高發(fā)病率疾病。但由于其融資策略失誤，導致公司被資金鏈緊張的陰影籠罩。
2024 年財報顯示，其賬面現金僅 6.8 億美元，按當時的研發(fā)投入節(jié)奏，僅能支撐兩年開銷；疊加 ARO-ENaC 因安全性問題被叫停，合作項目臨床數據未達預期，資金壓力與研發(fā)挫折讓公司前景蒙上迷霧。
好在，轉折點在一年內密集出現，BD 合作成為破解資金困局的關鍵。
2024 年 11 月，其與 Sarepta Therapeutics 的合作成功輸血。Arrowhead 獲得 5 億美元的現金預付款，以及 Sarepta 以 3.25 億美元購買其股票的定價，里程碑付款更是高達 100 億美元。今年 7 月底，已經觸發(fā)一筆 1 億美元的里程碑付款，預計年底還將觸發(fā)一筆 2 億美元的里程碑付款。
8 月初，賽諾菲與其子公司 Visirna 達成協議，獲得 Plozasiran 在大中華區(qū)的獨家研發(fā)及商業(yè)化權利，Visirna 獲 1.3 億美元首付款及 2.65 億美元潛在里程碑。
基于這些合作進展，Arrowhead 管理層在三季度財報電話會上明確表示，現金儲備已可支撐至 2028 年，且能支持多個自主及合作產品的商業(yè)化上市。
而近期與諾華的合作則進一步鞏固其現金流：2 億美元首付款入賬，疊加 20 億美元的潛在里程碑付款。與諾華合作公告發(fā)布當天，Arrowhead 股價暴漲 17%。
拉長時間來看，自今年 4 月其股價創(chuàng)下歷史新低至今，漲幅已超過 200%。顯然，隨著現金流的好轉，外界正在期待 Arrowhead 成為下一個 Alnylam。
這不難理解。Arrowhead 在小核酸領域的技術毋庸置疑，過去的困境更多是由于，在迎來真正的商業(yè)化成功之前，岌岌可危的財務儲備，難以獲得市場認可。
而眼下現金流日漸好轉，Arrowhead 也正處在從研發(fā)到商業(yè)化的關鍵轉型期，核心產品 Plozasiran 離 2025 年 11 月 18 日的美國 PDUFA 截止日期已不到 2 個月，有望在年內獲批上市。目前公司相關的商業(yè)化建設也按計劃推進，支持家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）上市的完整團隊即將組建完畢。
除此之外，Plozasiran 另一項治療嚴重高甘油三酯血癥的適應癥，也已經完成 3 期臨床入組，預計 2026 年中完成；減重管線逐步推進，阿爾茲海默癥亦有積極進展，更有雙靶（PCSK9+APOC3）年內邁入臨床；與武田、安進合作的后期管線，也有望在未來兩年帶來回報。
核心產品上市在即、管線豐富且深度多元（多個后期及早期項目）、財務狀況穩(wěn)?。ń谟写罅楷F金流入）、并且擁有技術平臺驅動未來增長……總之，在小核酸賽道繼續(xù)爆發(fā)之際，Arrowhead 也通過一筆筆交易及臨床進展，扭轉著市場對它的預期。
小核酸的新周期
當然，小核酸的熱鬧，不只是在海外。
國內該領域的融資和臨床進展也是不斷。不僅有黑馬舶望制藥，9 月 8 日，華熙生物以 1.38 億港元認購圣諾醫(yī)藥 1156.83 萬股，后者也曾因資金問題陷入困境；ESC 大會上，瑞博攜手 Ribocure 聯合發(fā)布四項 siRNA 在心血管領域的重要結果；恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的 siRNA 藥物 HR-SIR01 被納入突破性療法；9 月 17 日，邁威生物與 Aditum Bio 達成 NEWCO 合作，共同成立 Kalexo Bio，來推進心血管 siRNA 療法 2MW7141 的開發(fā)。
種種趨勢表明，從海外到國內、產業(yè)到資本，小核酸藥物已正式邁入發(fā)展新周期。此輪爆發(fā)，其勢已成，更在情理之中。
首先，小核酸藥物在技術層面本身就有優(yōu)勢。
與小分子、抗體藥物相比，小核酸藥物直接靶向 mRNA 或非編碼 RNA，從基因表達源頭阻斷蛋白生成。這種特性讓它無論是在罕見病中對缺陷基因的精準調控，還是在慢性病甚至 CNS 中針對不可成藥靶點的有效干預，都展現出獨特優(yōu)勢。
更關鍵的是，隨著化學修飾與遞送技術的成熟，小核酸藥物的穩(wěn)定性與靶向性大幅提升。 GalNAc 偶聯技術實現肝臟高效富集，LNP 系統助力突破血腦屏障，而通過化學修飾進一步降低了潛在的毒性問題，多種技術優(yōu)化得到的 " 平臺 "，讓新一代產品不斷涌現。
其次，先行者的商業(yè)化爆發(fā)，也在推動小核酸藥物進入新階段。
目前全球小核酸藥物獲批總數增至 22 款（其中 3 款已退市），從罕見病領域向慢性病、常見病跨越的趨勢已經展現，商業(yè)化成果則更為亮眼。
典型如前文提及的 Vutrisiran，自 2022 年上市以來，銷售額持續(xù)攀升，2024 年銷售額接近 10 億美元，而隨著今年 3 月 ATTR-CM 適應癥獲批，Vutrisiran 更是快速放量，二季度的銷售額達到了 4.92 億美元，同比增長 114%。這也帶動了 Alnylam 整體收入的超預期增長。
同樣快速增長的還有諾華的 Leqvio。2025 年上半年，Leqvio 銷售額再同比大增 66%，達到 5.55 億美元，在諾華心血管板塊新增收入中的占比已接近 1/3。更重要的意義在于，Leqvio 驗證了小核酸藥物在大規(guī)模慢性病市場（如高血脂）的顯著療效、可負擔性與長效依從性優(yōu)勢。
當 " 技術的無限潛能 " 與 " 商業(yè)的規(guī)?；瘍冬F " 相交匯，小核酸已不再是 " 未來可期 "，而是進入了實質化放量與價值重估的新周期。
當然，熱度之下絕非坦途：長期的安全性需不斷驗證；全球范圍內日趨激烈的專利布局博弈也成為關鍵卡位點。能否跨越這些門檻，也關系著企業(yè)在新周期中的座次。
但毋庸置疑的是，憑借獨特的治療優(yōu)勢與不斷成熟的平臺技術，小核酸之風，必將愈吹愈勁。
