長(zhǎng)久以來，科學(xué)研究的范式都以數(shù)學(xué)原理和實(shí)驗(yàn)觀測(cè)為基礎(chǔ)。從牛頓的《自然哲學(xué)的數(shù)學(xué)原理》到愛因斯坦的質(zhì)能方程，科學(xué)家們借助公式、定律、實(shí)驗(yàn)和精確計(jì)算，來理解和預(yù)測(cè)自然。
而今，隨著生成式人工智能的發(fā)展，特別是 Transformer 和 Diffusion 模型在文本、多模態(tài)等領(lǐng)域大放異彩，" 生成式科學(xué) " 有可能改變既往的科學(xué)研究范式，即不再拘泥于對(duì)每一個(gè)中間步驟的精確數(shù)學(xué)描述和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，而是依靠海量科學(xué)數(shù)據(jù)（如基因序列、結(jié)構(gòu)等）進(jìn)行基石模型訓(xùn)練并獲得直接生成結(jié)果的能力，以達(dá)到 " 相對(duì)準(zhǔn)、絕對(duì)快、絕對(duì)廣 " 的更優(yōu)效果。
這種 " 生成式科學(xué) " 的真正開端是 AlphaFold 2 誕生，革命性地解決了蛋白質(zhì) " 從序列到結(jié)構(gòu) " 的預(yù)測(cè)問題。2023 年，AlphaFold 3 發(fā)布，將能力擴(kuò)展到蛋白質(zhì)與核酸、小分子、抗體等復(fù)雜生物分子的相互作用，這使得 AF3 具備了指導(dǎo)藥物研發(fā)的潛力。
2024 年初，Deepmind 旗下負(fù)責(zé) AF3 產(chǎn)業(yè)化的子公司 Isomorphic Labs，從禮來、諾華兩家 MNC 獲得了巨額訂單，合作開發(fā)多靶點(diǎn)的小分子療法，預(yù)付款分別高達(dá) 4500 萬美元、3750 萬美元。值得一提的是，2025 年初，諾華宣布拓展與 Isomorphic Labs 的合作，進(jìn)一步增加合作研究數(shù)量。這也意味著諾華對(duì)其探索 " 未公開靶點(diǎn) " 藥物能力的認(rèn)可。
36 氪了解到，2024 年下半年成立的新創(chuàng)公司探序秩元（以下簡(jiǎn)稱探序），在生成式科學(xué)（Generative Science）的浪潮中，新近發(fā)布了自研基礎(chǔ)模型 IntelliFold。目前已開放公開 server。
創(chuàng)始人孫鵬是一位前 tech venture 投資人，職業(yè)生涯開始于 Accenture 管理咨詢、后于明勢(shì)資本等 VC 機(jī)構(gòu)任職，多年從事前沿科技投資，擁有豐富的 AI 投資與產(chǎn)業(yè)經(jīng)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)；首席科學(xué)家孫思琦為復(fù)旦大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，在芝加哥大學(xué) TTI-Chicago 讀博期間師從許錦波教授。2018-2022 年間，孫思琦于微軟西雅圖總部工作，投身于前沿的大語言模型技術(shù)研究?；貒?guó)后致力于 AI 在交叉學(xué)科中的創(chuàng)新應(yīng)用，圍繞結(jié)構(gòu)生物學(xué)智能計(jì)算領(lǐng)域的精度與效率瓶頸取得系統(tǒng)性前沿突破，成果發(fā)表于 Science、Nature 子刊等系列頂刊，總引用超過 7000 次。
孫鵬對(duì) 36 氪介紹，探序秩元的科研團(tuán)隊(duì)成員大多同時(shí)具有 " 結(jié)構(gòu)生物學(xué) + 大語言模型 " 雙重研發(fā)背景，因此有能力自主開發(fā)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)基礎(chǔ)模型。
" 幾年前，AI 對(duì)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)面臨的結(jié)合預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)任務(wù)，價(jià)值以效率提升為主；但現(xiàn)在要用新的 AI 做傳統(tǒng)技術(shù)難以解決的問題，如高效探索未公開靶點(diǎn)，又或設(shè)計(jì)藥化學(xué)家未曾涉獵、甚至超越人類直覺的全新產(chǎn)物等，在這個(gè)過程中 AI 大模型不可或缺。但我們所做的事，不像訓(xùn)練通用大語言模型那樣算力消耗甚巨無底，同時(shí)其產(chǎn)業(yè)價(jià)值轉(zhuǎn)化的路徑更短、更明確。用生成式科學(xué)模型直接參與科學(xué)研究探索，是 AGI 展開為智能生產(chǎn)力的三個(gè)一級(jí)切入點(diǎn)之一。"
據(jù)了解，IntelliFold 的定位是 " 可控的基礎(chǔ)模型 "。這意味著，一方面它可以對(duì)多種生物分子（蛋白質(zhì)、核酸、小分子、離子、修飾殘基等）之間的相互作用進(jìn)行高精度三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；同時(shí)，通過應(yīng)用輕量級(jí)的可訓(xùn)練適配器，它可以被引導(dǎo)和控制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)別構(gòu)預(yù)測(cè)、給定口袋結(jié)合預(yù)測(cè)等特異性針對(duì)能力，幫助完成藥物發(fā)現(xiàn)等特定下游應(yīng)用所需的復(fù)雜任務(wù)。
據(jù)公司提供的技術(shù)測(cè)試報(bào)告，IntelliFold 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)測(cè)試的多個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)與 AF3 表現(xiàn)相當(dāng)，如蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)界面預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì) -DNA/RNA 界面等。在抗體 - 抗原界面、蛋白質(zhì) - 配體相互作用預(yù)測(cè)方面，成功率略低于 AF3。值得注意的是，在 RNA 單體預(yù)測(cè)上，甚至超越了 AF3，展現(xiàn)了其在核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上的優(yōu)勢(shì)。
" 給定具體蛋白質(zhì)序列，IntelliFold 模型可以預(yù)測(cè)它與小分子的結(jié)合構(gòu)象及模式，這是我們當(dāng)前技術(shù)為具特點(diǎn)、也是市場(chǎng)有明確需求的方向之一，" 孫鵬表示。" 除預(yù)測(cè)別構(gòu)等特異性結(jié)合模式外，IntelliFold 模型還可以預(yù)測(cè) Affinity（結(jié)合親和力，衡量藥物效力的核心指標(biāo)之一）數(shù)值，可以增強(qiáng)藥物虛擬篩選的效率和準(zhǔn)確性。"
在藥物設(shè)計(jì)中，蛋白質(zhì)可能會(huì)根據(jù)結(jié)合的分子產(chǎn)生構(gòu)象變化，形成不同的功能狀態(tài)，例如激酶家族中的 CDK2，其活性可能受到抑制劑誘導(dǎo)的別構(gòu)變化影響。這對(duì)于藥物設(shè)計(jì)至關(guān)重要，卻難以在大模型中有效訓(xùn)練。但通過目標(biāo)特異性適配器，IntelliFold 能夠正確預(yù)測(cè)別構(gòu)構(gòu)象，" 識(shí)別罕見構(gòu)象狀態(tài)，同時(shí)不影響模型在正構(gòu)狀態(tài)上的準(zhǔn)確性。" 這對(duì)藥物的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的靈活性頗為重要。
同時(shí)，孫鵬還提到，生成式科學(xué)模型也正在對(duì)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)帶來快速變革；與經(jīng)典的專家主導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)范式不同，生成式模型可以完全從頭設(shè)計(jì)（De Novo Design）每一個(gè)氨基酸的位置及可能，甚至探索自然界不存在但可能更優(yōu)的結(jié)果。" 雖然蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的難點(diǎn)部分異于結(jié)合預(yù)測(cè)，但二者使用的基石模型源流相通近似，相互具備橫向拓展的能力；基石模型能力，毫無疑問是未來獲取具體場(chǎng)景領(lǐng)先性與產(chǎn)業(yè)可用性的關(guān)鍵前提。"
在探序秩元的未來規(guī)劃中，希望能將 IntelliFold 打造成通用的智能科學(xué)基石模型，在不同具體任務(wù)上發(fā)揮引擎作用，提高整個(gè)行業(yè)的研發(fā)效率。接下來，探序?qū)⑼ㄟ^與大型藥企聯(lián)合開發(fā)、為藥企 / 科研機(jī)構(gòu)提供有價(jià)值的早期資產(chǎn)等多種方式，進(jìn)行商業(yè)化。希望通過 IntelliFold 的應(yīng)用和持續(xù)升級(jí)，系統(tǒng)提升新藥早期研發(fā)的成功率，從而改變新藥研發(fā) "10 年周期、10 億美元、10% 成功率 " 的困境。
" 通過 AI，像設(shè)計(jì)芯片一樣設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)和藥物，" 黃仁勛的這一理念在美國(guó)已被廣為接受。隨著 AI 的應(yīng)用，臨床前和處于臨床一期的藥物資產(chǎn)價(jià)值，目前也正在面臨重估。因?yàn)?AI 的介入，這些早期資產(chǎn)的成藥概率大大增加。諾華全球 CEO 瓦斯 · 納拉辛漢也曾表示，希望看到 AI 等新技術(shù)能將藥物研發(fā)的成功率，從現(xiàn)在的 1/10 提升到 2/10、甚至 3/10。
